**УДК: 547.551.525.211.1:546.57:615.212.7:542.91**
**СИНТЕЗ ТА ПЕРСПЕКТИВИ ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ГІБРИДНИХ МОЛЕКУЛ НА ОСНОВІ СУЛЬФАНІЛАМІДУ, МОДИФІКОВАНОГО АТОМОМ СРІБЛА ТА ТЕТРАГІДРОКАНАБІНОЛОМ: ТЕОРЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ТА СИНТЕТИЧНІ ПІДХОДИ**
**Автори:** Сухачов Денис Павлович
**Анотація**
**Вступ.** Сучасна медична хімія активно розвиває напрямок “поліфармакології”, створюючи гібридні молекули, здатні одночасно впливати на кілька патологічних мішеней. Сульфаніламіди є класичними антибактеріальними агентами, механізм дії яких полягає в конкурентному антагонізмі з пара-амінобензойною кислотою (ПАБК) . Тим часом, канабіноїди, зокрема Δ⁹-тетрагідроканабінол (ТГК), демонструють широкий спектр фармакологічної активності, включаючи протизапальну, анальгетичну та імуномодулюючу дію, реалізовану через взаємодію з CB1 та CB2 рецепторами.
**Мета дослідження.** Теоретично обґрунтувати доцільність синтезу, розробити детальну синтетичну схему та спрогнозувати можливі клінічні ефекти нової гібридної молекули на основі сульфаніламіду, що містить атом срібла в орто-положенні до аміногрупи та залишок ТГК в мета-положенні.
**Матеріали та методи.** Проведено аналіз наукової літератури щодо структури та властивостей сульфаніламідів, координаційної хімії срібла, фармакології канабіноїдів та методів органічного синтезу, включаючи захисні групи для амінів , реакції електрофільного ароматичного заміщення та крос-сполучення. На основі принципів структурно-активних взаємовідносин (SAR) змодельовано гіпотетичну структуру та запропоновано ретросинтетичний аналіз цільової молекули.
**Результати.** Запропоновано загальну формулу гібридної сполуки: **2-Ag-5-ТГК-4-амінобензолсульфонамід**. Розроблено детальну 6-стадійну схему синтезу, що включає: (1) захист аміногрупи ацилюванням; (2) селективне йодування в положення 5; (3) введення залишку ТГК через реакцію Судзукі з використанням борного естеру ТГК; (4) орто-металування для введення атома срібла в положення 2; (5) фінальне зняття захисної групи в м’яких умовах. Обговорюються ключові виклики синтезу: стабільність C-Ag зв’язку, стеричні ускладнення при введенні об’ємного залишку ТГК та збереження вільної аміногрупи. Теоретично передбачено три основних напрямки біологічної дії: антибактеріальний (за рахунок сульфаніламідного фрагмента та потенційної дії іонів срібла, аналогічно сульфадіазину срібла ), протизапальний та анальгетичний (за рахунок ТГК-фрагмента). Розглянуто питання потенційної нефротоксичності, характерної для сполук срібла .
**Висновки.** Створення гібридних молекул на основі сульфаніламіду, срібла та ТГК є перспективним, хоча й синтетично складним завданням. Запропонована синтетична схема може слугувати відправною точкою для експериментальної реалізації. Отримані сполуки можуть стати основою для розробки принципово нових лікарських засобів комбінованої дії для лікування інфікованих ран, хронічних больових синдромів та запальних захворювань.
**Ключові слова:** сульфаніламіди, срібло, тетрагідроканабінол, гібридні молекули, медична хімія, поліфармакологія, органічний синтез, реакція Судзукі, захисні групи.
—
### 1. ВСТУП
Стратегія “одна молекула – одна мішень” у багатьох випадках перестала відповідати викликам сучасної фармакотерапії, особливо при лікуванні хронічних, мультифакторних захворювань. Це призвело до розвитку концепції “поліфармакології”, де одна молекула розроблена для одночасної модуляції кількох біологічних мішеней, що мають синергічний терапевтичний ефект.
Сульфаніламіди, завдяки своїй унікальній будові, є привабливим скаффолдом для такої модифікації. Їх механізм дії добре вивчений: вони є структурними аналогами пара-амінобензойної кислоти (ПАБК) і конкурентно інгібують бактеріальний фермент дигідроптероатсинтетазу, блокуючи синтез фолієвої кислоти, необхідної для росту мікроорганізмів . Синтез класичного сульфаніламіду включає ацетилювання аніліну для захисту аміногрупи, наступну хлорсульфонацію, обробку аміаком та гідроліз . Вільна пара-аміногрупа є облігатною умовою для антибактеріальної активності .
Введення атомів металів, зокрема срібла, у структуру сульфаніламідів вже відоме у клінічній практиці. Препарат **срібна сіль сульфадіазину** (сільверсульфадіазин, мазь Сульфаргин®) широко застосовується для місцевого лікування інфікованих ран та опіків, поєднуючи бактеріостатичну дію сульфаніламіду з бактерицидними властивостями іонів срібла . Проте в цій сполуці срібло утворює сіль із сульфаніламідним атомом Нітрогену, а не знаходиться в ароматичному кільці. Важливо відзначити, що сполуки срібла можуть проявляти нефротоксичність при системному застосуванні, що вимагає контролю функції нирок .
Фітоканабіноїди, зокрема ТГК, є лігандами ендоканабіноїдної системи. Їхній терапевтичний потенціал включає знеболення (особливо при нейропатичному болю), протизапальну дію, зменшення нудоти та блювання, а також стимуляцію апетиту. Поєднання цих ефектів з антибактеріальною активністю сульфаніламідів могло б створити унікальний препарат для комплексної терапії.
**Метою цієї теоретичної роботи** є обґрунтування можливості створення, розробка детальної синтетичної схеми та прогнозування властивостей гібридної молекули, в якій атом срібла ковалентно введений в **орто-положення**, а залишок ТГК – в **мета-положення** бензольного кільця сульфаніламіду відносно вільної аміногрупи.
### 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Дослідження має теоретичний характер. В роботі використано метод ретросинтетичного аналізу для оцінки принципової можливості синтезу цільової молекули. Прогнозування біологічної активності базувалося на порівняльному аналізі літературних даних щодо фармакології сульфаніламідів , сполук срібла та канабіноїдів. Синтетичні підходи розроблено на основі класичних реакцій органічної хімії: електрофільного ароматичного заміщення , методів захисту аміногруп , реакцій крос-сполучення та металування.
### 3. РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
#### 3.1. Молекулярний дизайн та номенклатура
Виходячи з мети дослідження, цільова молекула була позначена як **2-Ag-5-ТГК-4-амінобензолсульфонамід** (Сполука 6). Її структура передбачає наявність трьох ключових фрагментів:
1. **Ядро сульфаніламіду:** 4-амінобензолсульфонамід з вільною аміногрупою (положення 1 за номенклатурою замісників), необхідною для антибактеріальної дії .
2. **Атом срібла (Ag):** ковалентно приєднаний в *орто-*положенні (положення 2) до аміногрупи.
3. **Залишок ТГК:** приєднаний в *мета-*положенні (положення 5) до аміногрупи.
#### 3.2. Ретросинтетичний аналіз
Ретросинтетичний аналіз цільової молекули 6 дозволяє ідентифікувати ключові синтетичні трансформації:
– **Розрив C-Ag зв’язку:** введення атома срібла на завершальному етапі через орто-металування.
– **Розрив C-ТГК зв’язку:** утворення зв’язку між ароматичним кільцем та залишком ТГК через реакцію крос-сполучення (Судзукі, Стилле або ін.).
– **Розрив захисної групи на аміні:** необхідність захисту аміногрупи на попередніх стадіях.
#### 3.3. Детальна синтетична схема
На основі ретросинтетичного аналізу пропонується наступна 6-стадійна схема синтезу цільової молекули (Схема 1).
**Стадія 1: Захист аміногрупи**
Вихідна сполука – сульфаніламід (4-амінобензолсульфонамід, **1**). Аміногрупу необхідно захистити, щоб уникнути її участі в подальших реакціях електрофільного заміщення та металування. Найбільш доцільним є ацилювання з утворенням ацетаміду, оскільки ця захисна група є стабільною в умовах наступних реакцій і може бути легко видалена гідролізом . Обробка сполуки **1** оцтовим ангідридом у присутності основи (наприклад, піридину) дає 4-ацетамідобензолсульфонамід (**2**) .
**Схема 1. Синтез цільової молекули 2-Ag-5-ТГК-4-амінобензолсульфонаміду**
“`
Стадія 1: Захист аміногрупи
1 (сульфаніламід) + (CH3CO)2O → 2 (4-ацетамідобензолсульфонамід)
Стадія 2: Селективне йодування в положення 5
2 + I2 + [O] → 3 (5-йод-4-ацетамідобензолсульфонамід)
Стадія 3: Введення залишку ТГК через реакцію Судзукі
3 + ТГК-B(OH)2 + Pd(0) → 4 (5-ТГК-4-ацетамідобензолсульфонамід)
Стадія 4: Орто-металування та введення атома срібла
4 + сильна основа (наприклад, LDA) → літій-органічний інтермедіат
Потім + AgX (сіль срібла) → 5 (2-Ag-5-ТГК-4-ацетамідобензолсульфонамід)
Стадія 5: Зняття захисної групи
5 + H3O+ (м’який гідроліз) → 6 (2-Ag-5-ТГК-4-амінобензолсульфонамід)
“`
**Стадія 2: Селективне йодування в положення 5**
Наступним кроком є введення атома йоду в положення 5 (мета-положення до аміногрупи). Ацетамідна група є орто-пара-орієнтантом, тому прямим електрофільним заміщенням можна отримати суміш ізомерів . Для досягнення селективності необхідно використовувати стерично ускладнені йодуючі агенти або проводити реакцію в умовах кінетичного контролю. Альтернативно, можна використати захист сульфонамідної групи для блокування пара-положення. Обробка сполуки **2** йодом в присутності окисника (наприклад, перйодату натрію) може дати 5-йод-4-ацетамідобензолсульфонамід (**3**) з прийнятною селективністю.
**Стадія 3: Введення залишку ТГК через реакцію крос-сполучення**
Найскладніший етап – утворення зв’язку C-C між ароматичним кільцем та об’ємним залишком ТГК. Реакція Судзукі є найбільш привабливою, оскільки вона проходить в м’яких умовах і толерантна до багатьох функціональних груп . Для цього необхідно отримати борне похідне ТГК – ТГК-боронову кислоту (ТГК-B(OH)2). Реакція сполуки **3** з ТГК-B(OH)2 в присутності каталізатора паладію(0) та основи дасть 5-ТГК-4-ацетамідобензолсульфонамід (**4**).
**Стадія 4: Орто-металування та введення атома срібла**
Введення атома срібла безпосередньо в ароматичне кільце є нетривіальним завданням. Класичні реакції електрофільного заміщення тут не працюють. Потенційним шляхом є використання орто-металування . Ацетамідна група є орто-орієнтуючою і може направляти металування в положення 2. Обробка сполуки **4** сильною основою (наприклад, LDA – літій діізопропіламід) при низькій температурі призведе до утворення літій-органічного інтермедіату в положенні 2. Подальше додавання солі срібла (наприклад, AgBr або AgOTf) може дати цільову сполуку **5** (2-Ag-5-ТГК-4-ацетамідобензолсульфонамід). Стабільність зв’язку C-Ag є ключовим питанням, і ця сполука, ймовірно, буде чутливою до світла та вологи.
**Стадія 5: Зняття захисної групи**
Фінальним етапом є видалення ацетильної захисної групи з аміну. М’який кислотний або основний гідроліз дозволить отримати цільову сполуку **6** з вільною аміногрупою, необхідною для антибактеріальної активності . Умови гідролізу мають бути досить м’якими, щоб не руйнувати чутливі зв’язки C-Ag та C-ТГК.
#### 3.4. Прогнозовані біологічні ефекти
Ми прогнозуємо, що гібридна молекула **2-Ag-5-ТГК-4-амінобензолсульфонамід** може проявляти три основних типи біологічної активності:
1. **Антибактеріальна активність.**
* **Сульфаніламідний механізм:** Якщо вільна пара-аміногрупа збережена, молекула теоретично здатна конкурувати з ПАБК за активний центр бактеріального ферменту . Однак, наявність об’ємних замісників у кільці (Ag, ТГК) може створити стеричні перешкоди для зв’язування з ферментом, що призведе до зниження або втрати цього виду активності. Це є головним ризиком проєкту.
* **Механізм, опосередкований сріблом:** Іони срібла (Ag⁺) є потужними антимікробними агентами. Вони здатні зв’язуватися з білками бактерій, порушувати функцію клітинної мембрани та взаємодіяти з ДНК. Якщо зв’язок C-Ag є лабільним *in vivo*, сполука може діяти як проліки, вивільняючи іони срібла безпосередньо в місці застосування, аналогічно сульфадіазину срібла .
2. **Протизапальна та анальгетична активність.**
* **Канабіноїдний механізм:** Залишок ТГК, за умови збереження його конформаційної рухливості, може зв’язуватися з канабіноїдними рецепторами CB1 (переважно в ЦНС) та CB2 (переважно в імунній системі). Це зумовило б такі ефекти, як зменшення запалення, модуляція больових сигналів та, можливо, імуносупресія.
* **Синергізм:** Поєднання в одній молекулі антибактеріального компонента (сульфаніламід/Ag) та протизапального компонента (ТГК) є особливо цінним для лікування інфікованих ран, де запальний процес є невід’ємною частиною патогенезу. Місцеве застосування такої мазі могло б одночасно боротися з інфекцією та зменшувати біль і набряк.
#### 3.5. Токсикологічні аспекти
При розробці лікарських засобів на основі сполук срібла необхідно враховувати потенційну нефротоксичність. Метали, включаючи срібло, входять до переліку речовин, здатних викликати структурно-функціональні порушення нирок . Токсичні ураження нирок можуть проявлятися гематурією, протеїнурією, олігурією, азотемією та іншими симптомами . При місцевому застосуванні на обмежених поверхнях системна абсорбція срібла мінімальна, що знижує ризик нефротоксичності. Однак при застосуванні на великих ранових поверхнях необхідний контроль функції нирок .
### 4. ВИСНОВКИ
Теоретичне обґрунтування створення гібридних молекул на основі сульфаніламіду, срібла та ТГК вказує на їхній значний, хоча й гіпотетичний, потенціал як агентів комбінованої (антибактеріальної та протизапальної/анальгетичної) дії.
Запропонована 6-стадійна синтетична схема включає ключові трансформації: захист аміногрупи ацилюванням , селективне йодування, реакцію Судзукі для введення залишку ТГК , орто-металування для введення атома срібла та фінальне зняття захисту.
Основними викликами є:
1. Надзвичайна складність синтезу та необхідність оптимізації умов на кожній стадії.
2. Ризик втрати ключової антибактеріальної активності через модифікацію бензольного кільця.
3. Стабільність зв’язку C-Ag та чутливість сполуки до світла і вологи.
4. Потенційна нефротоксичність, характерна для сполук срібла .
Експериментальна перевірка цієї концепції вимагатиме тісної співпраці синтетичних органіків, фахівців з металоорганічної хімії та фармакологів. Подальші дослідження мають бути зосереджені на пошуку м’яких та селективних методів введення металу в ароматичну систему, оцінці впливу замісників на спорідненість сульфаніламідного фрагмента до його бактеріальної мішені та детальному токсикологічному профілюванні.
### 5. СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. LibreTexts – Ukraine. 20.10: Сульфанічні препарати – уважний погляд. *Хімія*. Доступно за посиланням: ukrayinska.libretexts.org (Дата звернення: 27.02.2026).
2. LibreTexts – Ukraine. 22.4: Електрофільна ароматична заміна. *Хімія*. Доступно за посиланням: ukrayinska.libretexts.org (Дата звернення: 27.02.2026).
3. LibreTexts – Ukraine. 23.13: Захист аміногруп при синтезі. *Хімія*. Доступно за посиланням: ukrayinska.libretexts.org (Дата звернення: 27.02.2026).
4. Інструкція для медичного застосування препарату Сульфаргин® (Sulfargin). ТАЛЛИНСКИЙ ХФЗ-Д. Доступно за посиланням: sanitas.ua (Дата звернення: 27.02.2026).
5. Пентюк О.О., Волощук Н.І., Машевська О.В. Нефротоксичність лікарських засобів: клінічні прояви, патофізіологічні механізми та підходи до лікування. *Раціональна фармакотерапія*. 2009; 1(10): 21-27. Доступно за посиланням: rpht.com.ua (Дата звернення: 27.02.2026).
6. LibreTexts – Ukraine. 26.4: Деякі ароматичні сполуки з бічним ланцюгом. *Хімія*. Доступно за посиланням: ukrayinska.libretexts.org (Дата звернення: 27.02.2026).
